近日，合肥綜合性國家科學中(zhong)心大健(jian)康研究院在病毒(du)感(gan)染與神經系(xi)統(tong)自(zi)身(shen)免疫性疾病領域取得重要進展(zhan)。該研究通(tong)過(guo)免疫多肽(tai)譜(pu)分析和自(zi)身(shen)反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞功能(neng)鑒定，揭示了愛潑斯(si)坦-巴爾病毒(du)（EBV）感(gan)染與人類白(bai)細(xi)(xi)胞抗(kang)原(yuan)HLA-DR15協同作用，通(tong)過(guo)呈遞(di)髓鞘自(zi)身(shen)抗(kang)原(yuan)多肽(tai)并激活(huo)自(zi)身(shen)反(fan)應性CD4+ T細(xi)(xi)胞，共同驅動多發性硬化癥（MS）發生(sheng)的新機制。相關(guan)研究成果以“EBV Infection and HLA-DR15 Jointly Drive Multiple Sclerosis by Myelin Peptide Presentation”為題在線(xian)發表在《Cell》雜志。

MS是一種(zhong)(zhong)以中樞神經系統(tong)慢性(xing)(xing)炎癥性(xing)(xing)脫髓(sui)鞘為特征(zheng)的(de)(de)(de)自身(shen)免疫病(bing)，其發(fa)病(bing)由遺傳(chuan)易(yi)感(gan)(gan)性(xing)(xing)與(yu)(yu)環(huan)境因(yin)素(su)共同介(jie)導(dao)。在(zai)環(huan)境因(yin)素(su)中，EBV感(gan)(gan)染(ran)是誘(you)發(fa)MS最(zui)主(zhu)要(yao)的(de)(de)(de)環(huan)境風(feng)險(xian)(xian)(xian)因(yin)素(su)，全球超過(guo)90%的(de)(de)(de)成年(nian)人(ren)曾(ceng)感(gan)(gan)染(ran)過(guo)該病(bing)毒，而在(zai)MS患者中該比例接近(jin)100%。EBV感(gan)(gan)染(ran)后可在(zai)記(ji)憶B細(xi)(xi)胞中建立終身(shen)潛(qian)伏，既(ji)往研究(jiu)表明感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致B細(xi)(xi)胞轉(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)可能與(yu)(yu)MS的(de)(de)(de)誘(you)發(fa)有關(guan)，但是其具體作用機制還不(bu)清楚。在(zai)遺傳(chuan)因(yin)素(su)中，HLA-DR15單體型是已知最(zui)強的(de)(de)(de)MS遺傳(chuan)風(feng)險(xian)(xian)(xian)因(yin)子，可貢獻(xian)高達60%的(de)(de)(de)遺傳(chuan)風(feng)險(xian)(xian)(xian)。該單體型編(bian)碼的(de)(de)(de)兩種(zhong)(zhong)MHC II類分子DR2a與(yu)(yu)DR2b，主(zhu)要(yao)負責向CD4+ T細(xi)(xi)胞呈遞抗原多肽，這(zhe)與(yu)(yu)MS作為CD4+ T細(xi)(xi)胞介(jie)導(dao)的(de)(de)(de)自身(shen)免疫病(bing)本質相(xiang)契合。2020年(nian)的(de)(de)(de)該研究(jiu)團隊曾(ceng)揭示，EBV抗原激活的(de)(de)(de)記(ji)憶性(xing)(xing)CD4+ T細(xi)(xi)胞可通過(guo)“分子模擬”交叉識別自身(shen)抗原，從而觸發(fa)MS（Wang et al., 2020, Cell 183, 1264–1281）。然而，這(zhe)一發(fa)現并(bing)不(bu)能解(jie)釋EBV感(gan)(gan)染(ran)導(dao)致的(de)(de)(de)記(ji)憶B細(xi)(xi)胞轉(zhuan)錄譜(pu)的(de)(de)(de)改變(bian)與(yu)(yu)MS發(fa)生之(zhi)間的(de)(de)(de)關(guan)系。

本研(yan)(yan)究發(fa)現，EBV感(gan)(gan)(gan)染不(bu)僅重編(bian)程B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，也(ye)改變了(le)(le)(le)HLA-DR15分子所呈遞(di)的(de)多(duo)肽(tai)譜。關鍵(jian)突(tu)破(po)在(zai)于(yu)：在(zai)EBV感(gan)(gan)(gan)染的(de)B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中，研(yan)(yan)究者檢測到(dao)重要的(de)MS自身(shen)抗原髓鞘堿性蛋白（MBP）來源(yuan)(yuan)的(de)多(duo)肽(tai)MBP(78-90)和MBP(83-90)被(bei)HLA-DR15呈遞(di)，而(er)在(zai)正常B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)中則未檢出。與此對應(ying)，在(zai)HLA-DR15陽性MS患者的(de)腦組織(zhi)中，也(ye)發(fa)現了(le)(le)(le)完全相(xiang)同(tong)的(de)MBP多(duo)肽(tai)。功能實驗表明，從HLA-DR15陽性MS患者外周記(ji)憶及(ji)腦脊液來源(yuan)(yuan)的(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)，能對上(shang)述MBP多(duo)肽(tai)產生(sheng)特(te)異性免疫應(ying)答(da)。更為重要的(de)是，利用(yong)(yong)這(zhe)些多(duo)肽(tai)擴增(zeng)得到(dao)的(de)CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)克隆，可交叉識別MS腦組織(zhi)中所有C端(duan)以苯丙(bing)氨(an)酸（F90）結尾的(de)MBP多(duo)肽(tai)。因此，本研(yan)(yan)究揭示(shi)了(le)(le)(le)一條新的(de)MS致病(bing)機(ji)制：EBV感(gan)(gan)(gan)染通過重塑B細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)免疫多(duo)肽(tai)譜，促使關鍵(jian)的(de)神經系統自身(shen)抗原被(bei)HLA-DR15分子呈遞(di)，從而(er)激活自身(shen)反應(ying)性CD4+ T細(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)。這(zhe)一發(fa)現為環境(jing)因素(su)（EBV感(gan)(gan)(gan)染）與遺傳風險因素(su)（HLA-DR15單(dan)體型）如何協同(tong)作用(yong)(yong)，共同(tong)驅動(dong)MS的(de)發(fa)生(sheng)提(ti)供了(le)(le)(le)新的(de)機(ji)制性解釋。

合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)(xue)中心(xin)(xin)(xin)大健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)前沿(yan)交叉科學(xue)(xue)與(yu)生物(wu)醫(yi)學(xue)(xue)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)所(suo)王劍(jian)教授為本研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)論文通訊作(zuo)者，合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)(xue)中心(xin)(xin)(xin)大健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)李鳳琦研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)員(yuan)和張(zhang)宏霞博士(shi)后參與(yu)了本項(xiang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)。該項(xiang)目受到(dao)合(he)肥(fei)(fei)綜合(he)性(xing)國家(jia)科學(xue)(xue)中心(xin)(xin)(xin)大健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)公共技(ji)術平臺的大力支持。（合(he)肥(fei)(fei)國家(jia)科學(xue)(xue)中心(xin)(xin)(xin)大健康(kang)研(yan)究(jiu)(jiu)(jiu)(jiu)院(yuan)）